Các bác sĩ đã chứng minh hệ miễn dịch có thể được kích hoạt để kiểm soát virus, một bước tiến đầy hứa hẹn trong bối cảnh các đợt cắt giảm ngân sách của Mỹ đe dọa tương lai của hoạt động nghiên cứu.

Khi Steven Deeks lần đầu bước vào Ward 86 tại bệnh viện Đa khoa San Francisco năm 1993, nơi này không giống một trong những phòng khám AIDS hàng đầu thế giới. Cơ sở chật chội, nhếch nhác và nằm chen trong một tòa nhà gạch đỏ đã xuống cấp. Những người từ khắp nơi trên thế giới đến xem San Francisco ứng phó với đại dịch ra sao, rồi chỉ biết sững sờ trước cơ sở vật chất chật hẹp.

Bên ngoài phòng khám, AIDS đang tiến gần đến giai đoạn gây chết chóc nhất tại thành phố, cướp đi sinh mạng của hơn 3 người mỗi ngày và tàn phá cộng đồng người đồng tính. Phần lớn những người tử vong là nam giới dưới 45 tuổi. Khi đó, chỉ có một số ít loại thuốc HIV được phê duyệt. Các thuốc này thường độc tính cao và có thể làm chậm diễn tiến bệnh, nhưng không loại nào có thể ức chế virus một cách đáng tin cậy hoặc ngăn bệnh tiến triển thành AIDS.

"Hơn một nửa số giường bệnh là những người trẻ, trước đó hoàn toàn khỏe mạnh, về cơ bản đang chết vì một căn bệnh nan y," Deeks, 63 tuổi, nhớ lại. Khi đó ông vừa hoàn tất chương trình nội trú.

Trải nghiệm u ám ban đầu khiến Deeks không muốn theo đuổi sự nghiệp trong lĩnh vực HIV. Khi Paul Volberding, một trong những bác sĩ sáng lập Ward 86, mời ông làm việc tại phòng khám, Deeks nghĩ mình sẽ chỉ ở lại một hoặc hai năm.

Điều khiến ông thay đổi quyết định là cuộc gặp với những người đồng tính nam cùng độ tuổi, những người đặc biệt chủ động trong việc chăm sóc sức khỏe, hoạt động vì quyền của người mắc AIDS và nghiên cứu khoa học mới nổi về căn bệnh. Là một bác sĩ trẻ dị tính, Deeks dần hòa nhập với cộng đồng này và đặc biệt quan tâm đến những bệnh nhân có diễn tiến bệnh không giống dự đoán. Vì sao một số người suy yếu chậm hơn những người khác? Virus của họ có khác biệt không, hay hệ miễn dịch của họ có điều gì bất thường?

Hơn 3 thập kỷ sau, Deeks trở thành một trong những nhà nghiên cứu hàng đầu trong lĩnh vực này và vẫn tiếp tục khám bệnh tại phòng khám. Trong thời gian đó, AIDS đã cướp đi sinh mạng của hơn 40 triệu người trên toàn thế giới, ngay cả khi y học về HIV đã thay đổi căn bản. Deeks chứng kiến liệu pháp kháng virus kết hợp biến một bệnh nhiễm trùng thường gây tử vong thành một bệnh mạn tính có thể kiểm soát, đồng thời các loại thuốc dự phòng giúp ngăn nhiễm bệnh trước và sau khi phơi nhiễm.

Tuy nhiên, thuốc kháng virus chỉ ức chế HIV thay vì loại bỏ virus. Nếu ngừng điều trị, virus gần như luôn quay trở lại. Điều đó khiến câu hỏi mà những bệnh nhân đầu tiên từng gợi ra cho Deeks vẫn còn nguyên: Liệu có thể huấn luyện chính hệ miễn dịch để kiểm soát HIV?

Giờ đây, Deeks và các đồng nghiệp đã có bằng chứng cho thấy điều đó là khả thi.

Bắt đầu từ năm 2020, 10 người nhiễm HIV mỗi người đã khoảng 50 lần đến bệnh viện Đa khoa Zuckerberg San Francisco để tham gia một nghiên cứu chuyên sâu bất thường do Deeks thiết kế và dẫn dắt. Họ được điều trị bằng một loạt phương pháp thử nghiệm nhằm củng cố những bộ phận khác nhau trong phản ứng miễn dịch. Sau đó, dưới sự giám sát y tế chặt chẽ, họ ngừng dùng thuốc kháng virus hằng ngày vốn giúp duy trì tình trạng ức chế virus.

Thông thường, HIV sẽ tái bùng phát trong vài tuần. Có 7 trong số 10 người tiếp tục kiểm soát được virus mà không cần điều trị. Sáu người duy trì mức virus thấp trong nhiều tháng. Ở một người tham gia, HIV vẫn chưa quay trở lại mức có thể phát hiện sau hơn 18 tháng, theo báo cáo của Deeks và các đồng nghiệp trên tạp chí Nature vào tháng 12.

Một phân tích tiếp theo được công bố vào tháng 6 cho thấy hệ miễn dịch đã được kích hoạt từ vài tuần trước khi HIV có thể được phát hiện trở lại, qua đó cung cấp manh mối về cách phương pháp điều trị có thể đã giúp một số người tham gia kiểm soát virus tái xuất hiện. Nghiên cứu có quy mô nhỏ và không có nhóm đối chứng, trong khi phương pháp điều trị vẫn quá phức tạp để sử dụng thường quy. Tuy vậy, kết quả này cung cấp bằng chứng cho thấy điều mà Deeks đã theo đuổi trong nhiều thập kỷ thực sự có hiệu quả.

"Đây là lần đầu tiên chúng tôi và các nhóm khác cho thấy mình có thể tái định hình đáng kể phản ứng miễn dịch đối với HIV, để phản ứng đó dẫn đến khả năng kiểm soát một phần, ít nhất ở một số người," Deeks nói.

Hy vọng hiện nay là biến bằng chứng về tính khả thi này thành một phương pháp đơn giản hơn nhiều, có thể giúp người nhiễm HIV kiểm soát virus trong thời gian dài mà không cần liên tục sử dụng liệu pháp kháng virus. Thách thức tiếp theo là xác định những phần nào trong phác đồ phức tạp của Deeks đã tạo ra khả năng kiểm soát đó, rồi tìm cách đơn giản hơn để tái tạo hiệu quả này ở nhiều người hơn.

Quá trình đó có thể mất nhiều năm. Bước tiến này cũng xuất hiện vào thời điểm bấp bênh đối với nghiên cứu HIV, khi Mỹ cắt giảm ngân sách cho một số chương trình và để tương lai của những chương trình khác trong tình trạng không chắc chắn. Hành trình kéo dài nhiều thập kỷ của Deeks cho thấy một đột phá có thể mất bao lâu mới đạt được, cũng như tầm quan trọng của việc không làm gián đoạn những nghiên cứu như vậy.

Tư duy thông thường

Là con của một thợ làm bánh và một y tá, Deeks lớn lên trong hoàn cảnh khiêm tốn ở Trenton, New Jersey. Ông 30 tuổi khi gia nhập Ward 86, gần như chưa có kinh nghiệm nghiên cứu, sau khi thu hút sự chú ý của Volberding nhờ trí thông minh và khả năng quan sát tinh tế.

Với một số nhân viên kỳ cựu, ban đầu ông là một nhân vật khá khó hiểu.

"Ai vậy? Tại sao anh ta lại ở đây?" Volberding nhớ lại những câu hỏi của mọi người. Sự hoài nghi đó không kéo dài. Volberding, người đã điều trị cho bệnh nhân AIDS đầu tiên của bệnh viện Đa khoa San Francisco ngay trong ngày đầu tiên ông làm việc tại bệnh viện năm 1981, nhận xét Deeks là người "hoàn toàn tận tâm và cực kỳ thông minh."

Điểm khác biệt ở Deeks là ông sẵn sàng theo đuổi những phát hiện bất ngờ ở bệnh nhân, ngay cả khi lối tư duy truyền thống không thể dễ dàng giải thích chúng. Một trong những bài học đầu tiên của ông đến từ Jeff Getty, một nhà hoạt động nổi tiếng vì quyền của người mắc AIDS khi đó đang dần cạn kiệt các lựa chọn điều trị. Getty và Deeks bắt đầu theo đuổi một ý tưởng phi thường: Cấy ghép tế bào tủy xương từ khỉ đầu chó, một loài linh trưởng có khả năng kháng HIV tự nhiên, với hy vọng những tế bào này có thể hình thành một hệ miễn dịch mà virus không thể phá hủy.

Thí nghiệm táo bạo năm 1995 thu hút sự chú ý trên toàn thế giới, nhưng ca cấy ghép thất bại. Trong vòng 2 tháng, các nhà nghiên cứu không còn tìm thấy tế bào khỉ đầu chó nào trong hệ miễn dịch của Getty, và ông không được chữa khỏi.

Dù vậy, sức khỏe của Getty đã cải thiện đáng kể. Deeks tin rằng kết quả bất ngờ này không liên quan đến bản thân ca cấy ghép, mà đến từ xạ trị và hóa trị được sử dụng để ức chế hệ miễn dịch của ông trước khi tiếp nhận tủy từ người cho.

Thí nghiệm này cũng đưa Deeks đến một hướng tiếp cận mới nổi khác: tái lập trình di truyền các tế bào miễn dịch của chính bệnh nhân để tấn công HIV, bằng một dạng sơ khai của liệu pháp tế bào CAR T (CAR T-cell therapy). Phương pháp này biến đổi về mặt di truyền các tế bào miễn dịch, giúp chúng nhận diện và tấn công những mục tiêu cụ thể.

"Ngay từ đầu sự nghiệp, tôi đã học được rằng nếu chỉ cần lấy máu từ những bệnh nhân thú vị của mình" và nghiên cứu nó, "những điều chúng tôi chưa bao giờ nghĩ có thể xảy ra lại đang diễn ra ngay trước mắt," Deeks nói.

Đó trở thành cách Deeks làm khoa học. Ward 86 đặc biệt phù hợp với phương pháp này, khi bệnh nhân liên tục tham gia các nghiên cứu về phương pháp điều trị HIV mới, còn hoạt động chăm sóc lâm sàng hằng ngày không ngừng đặt ra những câu hỏi mới về căn bệnh. Theo thời gian, cách tiếp cận của Deeks phát triển thành Scope, một nghiên cứu kéo dài của đại học California, San Francisco, biến phòng khám thành thứ mà ông gọi là "phòng thí nghiệm sống."

Một bước đột phá lớn trong điều trị HIV xuất hiện vào giữa những năm 1990, khi các phác đồ kết hợp thuốc kháng virus mạnh bắt đầu ức chế virus ở những người từng được cho là chắc chắn sẽ tử vong. Ban đầu, các bác sĩ vẫn khó tin vào những gì họ chứng kiến.

"Lúc đầu, tôi không chắc là chúng tôi thực sự tin điều đó," Volberding nhớ lại.

Tại San Francisco, số ca tử vong vì AIDS hằng năm giảm từ hơn 1.000 ca vào năm 1995 xuống dưới 200 ca chỉ 3 năm sau đó. Trong những thập kỷ tiếp theo, các phương pháp điều trị tiếp tục được cải thiện. Thuốc hiện đại có thể ức chế HIV hiệu quả đến mức người bệnh có thể sống nhiều thập kỷ và không lây truyền virus qua quan hệ tình dục khi tải lượng virus duy trì ở mức không thể phát hiện.

Tuy nhiên, thuốc không loại bỏ HIV. Virus có thể ẩn náu trong các tế bào miễn dịch sống lâu trong nhiều năm. Việc loại bỏ từng tế bào như vậy đã chứng tỏ là nhiệm vụ vô cùng khó khăn. Deeks suy nghĩ về một khả năng khác: Có lẽ thay vì loại bỏ toàn bộ virus, hệ miễn dịch có thể được huấn luyện để kiểm soát phần virus còn lại.

Những bệnh nhân hiếm gặp được gọi là người kiểm soát ưu tú đã cung cấp bằng chứng cho thấy khả năng kiểm soát như vậy có thể diễn ra một cách tự nhiên. Vào giữa những năm 1990, bác sĩ chuyên khoa bệnh truyền nhiễm Bruce Walker, hiện là giám đốc viện Ragon tại Cambridge, Massachusetts, gặp một người đàn ông đã nhiễm bệnh từ năm 1978 nhưng chưa từng điều trị và không có dấu hiệu mắc bệnh.

"Tôi cảm thấy một cơn rùng mình chạy dọc sống lưng," Walker nhớ lại. "Tôi nghĩ, 'Ôi Chúa ơi, có lẽ không phải ai cũng chết vì căn bệnh này. Có lẽ hệ miễn dịch thực sự có thể chống lại nó.'"

Walker sau đó dành nhiều thập kỷ nghiên cứu những bệnh nhân như vậy và phát hiện các tế bào T sát thủ, hay tế bào T tiêu diệt, giúp kiểm soát HIV. Những thí nghiệm ban đầu cho thấy khả năng kiểm soát của hệ miễn dịch có thể được củng cố, nhưng việc duy trì hiệu quả đó lâu dài khó hơn nhiều.

Sau đó xuất hiện những bằng chứng còn hứa hẹn hơn. Năm 2011, một người đàn ông mới chuyển đến San Francisco tìm đến Deeks để tìm bác sĩ mới. Đó là Timothy Ray Brown, được gọi là "bệnh nhân Berlin," người đầu tiên được nhiều người tin rằng đã chữa khỏi HIV.

Brown từng được ghép tế bào gốc tại Đức vào năm 2007 để điều trị bệnh bạch cầu. Các tế bào từ người hiến mang một đột biến gene hiếm gặp, ngăn HIV xâm nhập vào những tế bào đích thông thường của virus. Khi Brown ngừng dùng thuốc kháng virus, virus đã không quay trở lại.

"Timothy, chúng tôi có quá nhiều câu hỏi," Deeks nhớ lại lời ông nói với Brown. "Chúng tôi chỉ có thể trả lời chúng nếu hành hạ anh. Anh có sẵn sàng để chúng tôi hành hạ không?"

Brown đồng ý. Phần "hành hạ" bao gồm chọc dò tủy sống, sinh thiết và nhiều lần lấy máu, khi các nhà nghiên cứu tìm kiếm dấu vết của HIV và cố gắng tìm hiểu điều gì đã xảy ra với ông.

"Đó là nghiên cứu đầu tiên của chúng tôi về một ca chữa khỏi," Deeks nói.

Phương pháp điều trị của Brown quá nguy hiểm để áp dụng cho những người không cần ghép tế bào gốc vì một căn bệnh khác. Tuy nhiên, trường hợp của ông đã xác lập một điều có ý nghĩa sâu sắc: Tình trạng HIV tồn tại trong cơ thể không nhất thiết là không thể đảo ngược.

Deeks và các đồng nghiệp bắt đầu tìm cách biến khả năng kiểm soát miễn dịch đặc biệt được quan sát ở những bệnh nhân như Brown thành một phương pháp có thể kích hoạt ở những người khác.

Trò mèo vờn chuột

Với 10 tình nguyện viên, họ thử nhiều phương pháp cùng lúc, trong đó có một loại vaccine điều trị nhằm thúc đẩy các tế bào T chống HIV, cùng các kháng thể được sản xuất trong phòng thí nghiệm nhằm kiềm chế virus và giúp huy động hệ miễn dịch chống lại virus.

Rachel Rutishauser, nhà miễn dịch học tại UCSF và là người đồng dẫn dắt nghiên cứu, cho biết một số tế bào miễn dịch mà họ theo dõi dường như đã được kích hoạt sẵn để phản ứng nhanh khi HIV xuất hiện trở lại, giống như một con mèo chờ vồ chuột. Kết quả này tương tự dạng kiểm soát tự nhiên mà các nhà khoa học từng quan sát ở những người kiểm soát ưu tú nhiều thập kỷ trước.

Nhóm của Deeks cũng ghi nhận những dấu hiệu đáng khích lệ từ liệu pháp tế bào CAR T. Ba thập kỷ sau khi ông thử nghiệm một phiên bản ban đầu, các nhà nghiên cứu một lần nữa sử dụng phương pháp này. Công nghệ này cũng đã làm thay đổi phương pháp điều trị một số bệnh ung thư máu và hiện cho thấy triển vọng trong điều trị những bệnh tự miễn nghiêm trọng như lupus.

Một cập nhật về một nghiên cứu riêng trên 9 người được trình bày tại Ghent, Bỉ, vào tháng 9 cho thấy Deeks và các đồng nghiệp đã biến đổi gene các tế bào T của chính bệnh nhân để nhận diện HIV, trước khi truyền chúng trở lại cơ thể. Hai người tham gia đã duy trì tình trạng ức chế virus trong thời gian dài mà không cần điều trị bằng thuốc kháng virus, trong đó một người đã duy trì được hơn 2 năm.

David Collins, người dẫn dắt một nghiên cứu riêng tại viện Ragon, cho biết nhiều nhóm nghiên cứu đang bắt đầu xác định những cơ chế liên quan đến khả năng kiểm soát virus sau khi ngừng điều trị. "Chúng tôi đang tìm từng mảnh ghép rồi ghép chúng lại với nhau," ông nói.

Lĩnh vực vaccine đang cố gắng giải một câu đố miễn dịch có liên quan. Trong một nghiên cứu được công bố trên Nature vào tháng 6, các nhà nghiên cứu do Shane Crotty và William Schief dẫn dắt cho thấy việc tiêm vaccine theo trình tự có thể hướng dẫn hệ miễn dịch của khỉ trải qua một loạt bước cần thiết để tạo ra các kháng thể trung hòa diện rộng chống HIV.

Thành tựu đó mất 14 năm. Khoản tài trợ của viện Y tế Quốc gia Mỹ hỗ trợ công trình này đã kết thúc đúng vào ngày nghiên cứu được công bố, một sự trùng hợp mà Crotty gọi là "vừa cay đắng vừa ngọt ngào".

Các bộ phận khác trong hạ tầng nghiên cứu HIV cũng đang bị thu hẹp hoặc đối mặt với tương lai bất định. Các khoản tài trợ cho những nhóm nghiên cứu lâu năm của viện Y tế Quốc gia Mỹ, vốn góp phần phát triển các chiến lược vaccine và kháng thể, không được gia hạn. Trong khi đó, tương lai của các mạng lưới thử nghiệm lâm sàng hỗ trợ nghiên cứu vaccine, dự phòng và điều trị vẫn chưa được quyết định sau năm tới. Các chương trình hợp tác do viện Y tế Quốc gia Mỹ tài trợ để theo đuổi phương pháp chữa khỏi, trong đó có một chương trình do Deeks dẫn dắt, sẽ phải đối mặt với các quyết định về ngân sách sau năm 2027.

Tác động có thể vượt xa HIV. Deborah Birx, người từng giữ chức điều phối viên ứng phó với virus corona của Nhà Trắng từ năm 2020 đến năm 2021, cho biết nhiều thập kỷ nghiên cứu AIDS đã đặt nền móng cho những tiến bộ trong điều trị ung thư và quá trình phát triển nhanh chóng các xét nghiệm, thuốc và vaccine ngừa Covid-19. "Công trình nền tảng mà mọi người đã cùng nỗ lực thực hiện đã tạo ra khả năng tiến nhanh với tốc độ ánh sáng trong tất cả những lĩnh vực này," bà nói.

Ngày nay, Deeks có vóc dáng mảnh khảnh, gân guốc và nổi tiếng là người thẳng thắn. Ông vẫn giữ phần nào vẻ khác thường mà Volberding từng nhớ, trong đó có sở thích đi những đôi giày đặc biệt thoải mái. Ông có vợ và 2 con, đồng thời tự mô tả mình là "một người hơi cục cằn."

Khi đi qua Ward 86, Deeks chỉ cho khách những căn phòng nơi Volberding và Donald Abrams, một bác sĩ AIDS tiên phong khác, bắt đầu khám cho các bệnh nhân mắc sarcoma Kaposi, một dạng ung thư phát triển khi hệ miễn dịch suy yếu, vào đầu những năm 1980. Xa hơn ở cuối hành lang là một căn phòng từng được dùng để xếp các băng ca dành cho những người cần thuốc giảm đau và truyền dịch.

"Những ngày đó đã lùi xa," ông nói.

Deeks vẫn dành nửa ngày mỗi tuần tại Ward 86 để cung cấp dịch vụ chăm sóc ban đầu cho người nhiễm HIV. Một số người đã là bệnh nhân của ông từ những năm 1990. "Chúng tôi đã cùng nhau già đi," Deeks nói.

Phòng khám cũng thay đổi cùng họ. Nơi đây cung cấp nhiều dịch vụ HIV, trong đó có một chương trình không cần hẹn dành cho những bệnh nhân đang phải đối mặt với tình trạng vô gia cư và chỗ ở không ổn định. Ward 86 vẫn nằm trong tòa nhà cũ chật hẹp, dù giờ đây cơ sở này có cảm giác sạch sẽ và khang trang hơn.

Qua mọi thay đổi ấy, một quy luật của điều trị HIV vẫn bền bỉ đến đáng ngạc nhiên: Ngừng điều trị, virus sẽ quay trở lại.

Những trường hợp ngoại lệ liên tục cho Deeks thấy một điều khác. Giờ đây, các nhà nghiên cứu đang cố biến những trường hợp ngoại lệ thành quy luật.